Многие лекарственные вещества, назначаемые во время беременности, проходят через плацентарный барьер и поступают к плоду.

Известно несколько вариантов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегчённая диффузия, активный транспорт и другие. Процессы ультрафильтрации, зависимые от величины молекулярной массы химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превышает 100 Д. Большинство лекарственных веществ, применяемых в акушерстве, имеет большую массу, и для них подобный механизм неактуален. Но многие лекарства имеют молекулярную массу 250–500 Д и проникают через плаценту довольно легко. Процесс диффузии означает переход вещества из области большей концентрации в область меньшей. С помощью такого механизма осуществляется трансплацентарный переход большинства липотропных лекарств. Облегчённая диффузия отличается от простой тем, что перенос химических соединений через плацентарную мембрану по градиенту концентрации осуществляется специальными носителями (белками- ферментами) с большей скоростью, чем это возможно при простой диффузии. Таким путём, например, осуществляется перенос аминокислот. При активном транспорте лекарственных веществ через плаценту их переносят специальные носителимолекулы. Эти процессы сопряжены с энзиматической активностью плаценты и осуществляются с затратой энергии.

Плацента, в том числе ранняя, - метаболически активный орган, обладающий ферментными системами. Она содержит энзимы, способные играть определённую роль в интенсивности переноса некоторых групп лекарств через плаценту и катализировать биотрансформацию лекарств. Поэтому плацента служит своего рода местом конечной биохимической защиты от экзогенных веществ перед тем, как они попадут в кровоток плода. Для переноса химических веществ имеет значение толщина плацентарной мембраны: в начале беременности она имеет относительно большую толщину (25 мкм), а в последний триместр беременности толщина эпителиального слоя трофобласта резко уменьшается до 2 мкм к моменту родов, что в значительной степени облегчает прохождение препаратов. Различные заболевания, включая сахарный диабет, гестоз, существенно влияют на проницаемость плацентарной мембраны.

Значительное влияние на трансплацентарный переход оказывает способность лекарственного средства связываться с белками крови. Чем выше способность его к подобному связыванию, тем медленнее оно проникает через плаценту.

До конца 70х годов существовало заблуждение о том, что препарат, не проникающий через плаценту к плоду, безвреден и его можно широко применять для анте и интранатальной терапии. В 1969 г. были опубликованы результаты экспериментальных исследований И.П. Романюгина, установившего, что введение беременным самкам крыс окситоцина и виадрила ухудшает ряд показателей жизнедеятельности плода, в то время как поступление этих препаратов непосредственно к внутриутробным плодам не вызывает изменений в их состоянии. Автор полагал, что это обстоятельство можно объяснить отрицательным влиянием указанных препаратов на плаценту. Проведённые исследования биоэнергетики плаценты подтвердили угнетение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях плаценты под влиянием внутривенного введения окситоцина. Менее вредным оказалось его подкожное введение. Практически не вызывала изменений биоэнергетики стимуляция родовой деятельности внутривенным введением окситоцина на фоне серотонина, что можно объяснить электроннодонорными свойствами последнего и стимуляцией им адаптационных реакций через циклазные системы.

Значительно ухудшает биоэнергетику плода предион (виадрил), применяемый с целью обезболивания родов. В то же время использование для обезболивания родов оксибат натрия (оксибутирата натрия) не только не приводит к нарушениям окислительновосстановительных процессов в митохондриях плаценты, но даже несколько стимулирует их дыхательную активность.

Следует иметь в виду, что, помимо трансплацентарного обмена лекарств, возможен и параплацентарный их переход.

Органы плода, особенно желудочнокишечный тракт, непосредственно связаны с амниотической полостью и наполняющей её жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные средства легко поглощаются плодом.

Кишечник и почки участвуют в экскреции. Указанные способы транспорта веществ включают не только кровь матери и плода, но также околоплодные воды и мочу плода.

По действию на плод лекарственные препараты подразделяют на три основные группы:

• не проникающие через плаценту и, следовательно, не оказывающие прямое влияние на плод;
• осуществляющие трансплацентарный переход и влияющие на плод;
• проходящие через плаценту и накапливающиеся в организме плода.

Необходимо отметить, что для веществ, способных проникать через плаценту, не существует пропорциональной зависимости токсичности от степени их проникновения.

Вещества, обладающие токсическим эффектом, могут быть классифицированы по их способности вызывать неспецифические и специфические токсические эффекты у плода.

Неспецифические реакции могут быть индуцированы большинством препаратов в случае превышения их дозировки.

Вещества, проявляющие специфический эффект, воздействуют на развитие плода независимо от того, оказывают они токсическое действие на материнский организм или нет.

Специфическое токсическое действие препаратов может носить характер эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного эффекта.

Эмбриотоксическое действие особенно проявляется в первые три недели беременности за счёт влияния препарата на зиготу и бластоцисту. Подобным действием обладают некоторые антибиотики, а также гормоны (например эстрогены), цитостатики, барбитураты, сульфаниламидные препараты.

Фетотоксическое действие фармакологических препаратов проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или возникновении того или иного специфического побочного эффекта. Фетотоксическое действие препаратов может выражаться в виде как структурных, так и функциональных отклонений. Так, например, индометацин, как и большинство НПВС, получаемых беременными в I триместре, ведёт к ЗРП.

Тератогенное действие - свойство физического, химического или биологического фактора, в частности лекарственного средства, вызывать нарушения процессов эмбриогенеза, приводящие к возникновению аномалий развития.

Характер порока определяется сроком гестации. Химические вещества могут существенно влиять на развитие органов в период их интенсивного формирования. Некоторые авторы выделяют «классический тератогенный период», во время которого отмечается наибольший тератогенный эффект веществ. Это связано с тем, что определённое нарушение морфогенеза соответствует действию конкретного вещества на органымишени в период их интенсивного формирования. Длительность «классического тератогенного периода» - 31–71 день от последней менструации (5– 10 недель гестации), что соответствует началу формирования основных органов и тканей (от сердца и ЦНС до нёба и ушных раковин).

Действие некоторых химических веществ может быть замедленным, отсроченным, возможно наличие латентного периода, длящегося годы: от воздействия вещества на плод до обнаружения его эффекта. Диэтилстильбэстрол - классический пример тератогена замедленного действия. С 1940 по 1971 г. 6 000 000 матерей и их детей подверглись действию этого эстрогена, который назначали для лечения невынашивания и преждевременных родов. У женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол, повышается риск развития аденокарциномы шейки матки и влагалища (очень редкая форма рака у женщин в возрасте до 50 лет), а у мужчин - болезней репродуктивной сферы.

Необходимо учитывать, что тератогенное действие могут оказывать не только препараты, которые женщина получает во время беременности. Некоторые из них, используемые до зачатия, вызывают пороки развития плода. Например, ретиноиды - тератогены с длительным латентным периодом, могут повлиять на развитие плода даже в случае, если курс их применения завершён до зачатия.

Приём лекарственных средств отцом сказывается на гаметогенезе и может вызвать пороки развития плода. К таким препаратам относят средства для наркоза, противоэпилептические средства, диазепам, спиронолактон, циметидин.

Например, приём диазепама отцом увеличивает вероятность незаращения верхней губы и/или твёрдого нёба у будущего ребёнка. В сперме мужчин, получающих противоэпилептические средства, особенно фенитоин, обнаружены морфологически изменённые и малоподвижные сперматозоиды.

Термин «тератогенность» некоторые авторы используют довольно широко. Они вносят в это понятие все отклонения от нормы в процессе развития с момента оплодотворения до родов: смерть, уродства, задержку развития, функциональную недостаточность.

Некоторые авторы выделяют «поведенческую тератогенность». Она заключается в нарушении поведения, интеллекта, памяти в постнатальной жизни у человека, подвергшегося перинатальному (или неонатальному) воздействию ксенобиотиков, в том числе лекарств. У человека достоверно установлено отрицательное воздействие на поведение потомства этанола, ряда наркотических анальгетиков, фенитоина, половых гормонов. В экспериментах на животных выявлен значительный ряд фармакологических агентов, воздействие которых нарушает поведение в постнатальной жизни. К таким веществам относят: хлорпромазин, галоперидол, фенитоин, кортикостероиды, половые гормоны, ретинол, цитостатики. Эти вещества нарушают выработку условных рефлексов, приводят к взрывообразным вспышкам гиперактивности, нарушениям социального поведения.

Наиболее достоверную информацию о наличии риска применения того или иного препарата дают прямые клинические наблюдения. Однако эти данные малочисленны. Клиническим наблюдениям должно предшествовать экспериментальное изучение свойств фармакологического препарата в опытах на лабораторных животных.

Первичная основа для использования животных в биологических экспериментальных системах - то обстоятельство, что известные основные химические препараты, тератогенные для человека, чаще всего бывают тератогенными для животных. Но обратная взаимосвязь отмечается не всегда, и вещество, безвредное для животных, не всегда безопасно для человека. Это связано с межвидовыми различиями, которые обусловлены разницей во внутренней чувствительности эмбриональных и фетальных процессов к проникновению химических веществ, скоростью эмбриогенеза, особенностями фармакокинетических факторов.

Хотя известно почти 1000 химических веществ, оказывающих тератогенный эффект на животных, доказано тератогенное действие только нескольких химических веществ, влияющих на человека. К ним относят: алкоголь, химиотерапевтические препараты (антиметаболиты, алкилирующие средства), антиконвульсанты (триметадион, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид.

В 1991 г. начала работать международная комиссия ВОЗ по контролю за применением лекарственных средств во время беременности. По её данным, 86% наблюдаемых женщин принимали лекарства, получая при этом в среднем 2,9 препаратов (от 1 до 15), назначенных врачом.

По данным В.В. Абрамченко (1994), 80–90% женщин во время беременности принимают лекарства, 40–60% используют их в I триместре беременности, 25% принимают их длительное время.

Большинство врачей всего мира приняло решение прекратить бесконтрольное применение лекарств во время беременности. Реализуются государственные программы, контролирующие применение лекарственных средств.

Одним из шагов по организации безопасного лечения во время беременности стало обязательное введение специальной маркировки лекарственных средств. Маркировки содержат информацию о степени риска применения препарата во время беременности и уровне исследований, доказывающих его безопасность. Например, классификации, введённые правительством Австралии (An Australian cate- orisation of risk of dru- use in pre- nancy) и Управлением питанием и медикаментами США (FDA - US Food and Dru- Administration), очень схожи и содержат 5 основных категорий:

· Категория А - препарат, который был использован большим количеством беременных (в том числе и при контролированных исследованиях) и женщин детородного возраста, при этом не существует обоснованных данных, что это привело к увеличению частоты пороков развития плода, не выявлено прямых или непрямых побочных эффектов на плод (пример: фолиевая кислота, левотироксин натрия).

· Категория В - исследование препарата на животных доказало безопасность препарата, но нет данных клинических испытаний, либо при исследовании на животных выявлены побочные эффекты, которые не были подтверждены клиническими испытаниями (пример: амоксициллин).

· Категория С - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) неблагоприятные побочные эффекты, но не вызывает пороков развития (побочные эффекты могут быть обратимыми), либо исследования на животных доказали опасность препарата, но клинические испытания не проводили. Лекарственное средство данной категории следует назначать только в тех случаях, если польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода (пример: нифедипин, омепразол).

· Категория D - препарат, который вследствие фармакологического эффекта вызывает (или может вызывать) необратимые неблагоприятные побочные эффекты, пороки развития. Либо исследования доказали опасность препарата для людей, но, несмотря на это, возможно применение препарата по жизненным показаниям, когда более безопасные препараты неэффективны (пример: фенитоин, пропилтиоурацил).

Препарат противопоказан беременным и женщинам, у которых беременность может наступить (пример: варфарин, талидомид).

В приложении представлены данные о безопасности использования различных групп лекарственных средств и влиянии их на плод.

Влияние на плод отдельных групп препаратов, принимаемых во время беременности

К наиболее употребляемым средствам относят центральные нейротропные гипотензивные средства метилдопа и клонидин (категория В). Механизм их действия не совсем обычен: они оказывают частичный центральный aагонистический эффект и в то же время тормозят симпатическую активность на уровне преганглионарных симпатических окончаний. В связи с тем что на фоне данных препаратов уменьшается экскреция натрия и воды, целесообразно сочетать их назначение с диуретиками. Следует учитывать, что при высоких дозировках плод способен кумулировать препараты, что может понизить возбудимость его ЦНС, вызвать депрессивное состояние.

Опасным осложнением может быть развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени при длительном применении препаратов.

Ганглиоблокаторы. Гексаметония бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин) и другие препараты всё реже применяют в акушерстве. Необходима осторожность в их применении изза возможного ухудшения маточноплацентаргного кровообоащения. Описаны случаи смерти плода в связи с гипоксией.

Симпатолитики. Резерпин и другие подобные препараты нарушают передачу возбуждения на уровне пресинаптической мембраны адренергических волокон. При длительном применении возможно истощение катехоламинов в головном мозге, что ведёт к угнетению ЦНС плода, сонливости, депрессии новорождённого. Может вызывать задержку развития плода. Во время беременности необходимо применять с большой осторожностью.

bАдреноблокаторы. Пропранолол, атенолол, метопролол (категория С), обладая структурным сходством с эндогенными катехоламинами, связываются с рецепторами постсинаптических мембран. Следует избегать их применения в I триместре и за несколько дней до родов в связи с возможными побочными эффектами. Препараты данной группы вызывают снижение почечного кровотока и падение гломерулярной фильтрации. Снимая тормозящий эффект адреномиметиков, препараты могут привести к преждевременным родам, ухудшают маточноплацентарное кровообращение, что чревато задержкой развития плода. Действие на плод проявляется в развитии брадикардии, гипогликемии, желтухи, угнетении дыхания новорождённого.

Вазодилататоры. Различают венозные, артериолярные и смешанные вазодилататоры. К типичным венозным вазодилататорам относят нитроглицерин. Он снижает АД у матери, улучшает фетоплацентарное кровообращение.

Считается, что он не снижает артериальное давление плода. Однако препарат отнесён к категории С, и его применение рекомендовано только во время родов. Гидралазин (категория С) - артериолярный вазодилататор. У женщин может вызвывать тахикардию, стенокардию, нарушение функций ЖКТ, сопровождающееся рвотой.

Диазоксид - тиазидиновое производное, обладающее сосудорасширяющим действием. Препарат, проходя через плаценту, тормозит секрецию инсулина плодом, что может вести к длительной гипергликемии.

Блокаторы кальциевых каналов препятствуют входу ионов кальция в клетку через потенциалозависимые каналы цитоплазматической мембраны. В результате этого вещества данной группы оказывают расслабляющее действие на сосуды, желудочнокишечный тракт, мочевыводящие пути, матку. Различают следующие химические группы блокаторов кальциевых каналов:

· фенилалкиламины: верапамил;

· бензодиазепины: дилтиазем;

· дигидропиридины: нифедипин, никардипин, нимодипин, исрадипин;

· дифенилпиперазины: циннаризин, лидофлазин;

· производные тетралина: мибефрадин.

Существует опыт применения данных препаратов во время беременности при гипертензивных состояниях, преждевременных родах, при асимметричной форме задержки роста плода. Однако к использованию этих лекарств необходимо относиться крайне осторожно. Действие их на плод изучено недостаточно. Большинство препаратов этой группы относят к категории С. Известно негативное действие на плод, связанное с применением больших дозировок, что выражается в ухудшении маточного кровотока.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента предотвращают переход ангиотензина I в ангиотензин II, который вызывает вазоспазм, способствует высвобождению альдостерона. Препараты данной группы (каптоприл, саралазин) противопоказаны в течение всей беременности, так как их приём приводит к задержке развития плода, маловодию, поражению почек плода.

Антигипертензивной активностью обладают лекарственные растения: цветки боярышника, трава пустырника, трава сушеницы, цветки ромашки, семена тмина, корень валерианы, трава омелы белой. Их необходимо применять в виде сборов. Существуют биологически активные добавки (БАД), нормализующие артериальное давление. К ним относят: циркулин, боярышник, гипотензин плюс.

Диуретики. Мочегонными средствами называют вещества, вызывающие увеличение выведения из организма мочи и уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях.

Назначение диуретиков необходимо по строгим показаниям, особенно при гестозе. Необходимо руководствоваться выраженностью нарушений концентрационной и выделительной функции почек, наличием симптомов перегрузки правых отделов сердца. Применяют препараты всех трёх групп, однако следует помнить, что производные спиронолактона (категория С) противопоказаны при исходной почечной недостаточности, не рекомендуется их применение до 12 недель беременности. Триамтерен (категория С) следует назначать только по строгим показаниям.

Длительная терапия тиазидовыми диуретиками может привести к значительным нарушениям электролитного баланса у матери и плода. Гидрохлортиазид (категория D) противопоказан при беременности. Применение салуретиков перед родами может стать причиной гипербилирубинемии у новорождённого. Некоторые авторы рекомендуют избегать назначения фуросемида (категория С) во время беременности. Чем меньше срок гестации, тем выраженнее задержка фуросемида у плода. Обнаружились и отдаленные последствия применения фуросемида, который действует как поведенческий тератоген, вызывая повышенную раздражительность и возбудимость детей.

Необходимо учитывать, что, по данным нескольких контролируемых исследований, применение диуретиков во время гестоза не только не улучшает отдаленные результаты, но и может ухудшить прогноз родов.

Следует обратить внимание на большой спектр растительных диуретиков, токсический эффект которых выражен гораздо меньше. Мочегонными свойствами обладают листья брусники, ортосифона тычиночного, толокнянки, цветки василька синего. При отёках беременных рекомендовано применение сборов, содержащих также листья и почки берёзы, корень солодки, ягоды брусники, траву хвоща полевого, листья вахты трёхлистной, измельчённые плоды шиповника. Возможно применение БАД.

Противовоспалительные препараты. Наиболее распространённая группа этого направления - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эта группа препаратов обладает анальгетическими и жаропонижающими свойствами одновременно с особенно выраженной противовоспалительной активностью. К препаратам этой группы относят ряд производных фенилпропионовой, фенилуксусной кислот [ибупрофен, диклофенак (категория В)], соединения, содержащие индольную группу (индометацин (категория С)), препараты пиразолонового ряда [фенилбутазон (категория С)]. Нередко эти лекарства беременные применяют при самолечении в различные сроки беременности, не отдавая себе отчёт в том, какие последствия это повлечёт. Препараты данной группы, за редким исключением, противопоказаны в III триместре беременности (переходят в категорию D) изза опасности преждевременного закрытия артериального протока. В ближайшие часы после введения препараты данной группы приводят к снижению пульсационных показателей сосудов плода. В ранние сроки беременности также необходимо избегать приёма НПВС, так как они обладают эмбриотоксическим действием, могут приводить к гипоплазии левого желудочка, дефектам межжелудочковой перегородки. Наиболее безопасным средством данной группы можно считать ацетилсалициловую кислоту. Существуют результаты контролируемых исследований, которые позволяют считать аспирин (в малых дозах - до 100 мг/сут) безопаcным во II и III триместрах беременности. Ранее считали, что приём аспирина приводит к внутренним кровоизлияниям плода, однако в настоящее время этот факт не находит подтверждения в научных исследованиях.

Проведённое многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование (CLASP) по профилактическому применению малых доз аспирина (60 мг) у беременных группы высокого риска развития акушерской и перинатальной патологии с отягощённым акушерским и соматическим анамнезом показало, что длительное назначение малых доз аспирина, начиная со второй половины беременности, не оказывало влияния на частоту развития гестоза и гестационной гипертензии, но способствовало снижению частоты тяжёлых форм этих осложнений, была отмечена чёткая тенденция к пролонгированию беременности, снижению частоты преждевременных родов и рождения маловесных детей. Накоплен опыт применения микродоз ацетилсалициловой кислоты у пациенток с угрозой раннего самопроизвольного выкидыша, а также с экстрагенитальными заболеваниями, начиная с ранних сроков гестации. Включение в комплекс профилактических и лечебных мероприятий первичной ПН микродоз аспирина способствовало улучшению кровотока в микрососудах, коррекции тканевой гипоксии и подавлению апоптоза. Несмотря на отсутствие снижения частоты развития гестозов у женщин с отягощённым течением настоящей беременности, отмечали достоверное снижение их тяжести на фоне приёма микродоз аспирина с ранних сроков гестации. В малых дозах ацетилсалициловая кислота воздействует на соотношение простациклин/тромбоксан, избирательно ингибирует синтез тромбоксана, таким образом влияя на агрегационные свойства крови и микроциркуляцию. Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу эндотелиальных клеток, в которых синтезируется простациклин, также описаны мембраностабилизирующие эффекты аспирина.

В последние годы все большее внимание специалистов направлено на новую группу НПВС - селективные ингибиторы циклооксигеназы2. К ним относят: целекоксиб, вальдекоксиб, рефекоксиб. Их преимущества, по сравнению с классическими НПВС, заключаются в значительно меньшей токсичности, меньшем влиянии на плод, высокой эффективности. Например, в 2002 г. было проведено контролируемое исследование, в котором сравнивали безопасность применения селективного ингибитора циклооксигеназы2 целекоксиба и индометацина (неселективного НПВС). Учёные пришли к выводу, что целекоксиб значительно безопаснее индометацина. Существует предположение, что селективные НПВС можно применять для лечения преждевременных родов, исследования in vitro подтверждают их выраженную токолитическую активность.

Необходимо учитывать, что существуют лекарственные растения и БАД, обладающие противовоспалительными свойствами. Например, масло примулы вечерней облегчает боль и снимает воспаление, успокаивающе влияет на нервную систему. Его препараты рекомендуют при острых и особенно хронических, длительно текущих воспалительных процессах, обостряющихся во время беременности, в том числе болезнях, передаваемых половым путём, болезнях органов дыхания и мочевыведения. В перинатальном аспекте перспективно их длительное применение в сочетании с антиоксидантами (витамин Е в виде суммы токоферолов) при плацентарной недостаточности, обусловленной или сочетающейся с хронической инфекцией, а также длительной интоксикацией.

Глюкокортикоиды. Системное применение глюкокортикоидов безопасно только в случае надпочечниковой недостаточности у матери, когда применяют дозировки, близкие к физиологическим. Глюкокортикоиды отнесены к категории С, то есть для их назначения необходимы веские причины (системные заболевания соединительной ткани, гормонозависимая бронхиальная астма). Иногда терапевтический эффект от этих препаратов у матери больше принимается во внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Но следует помнить, что длительный приём преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке развития плода. При длительном применении преднизолона (категория В) в последнем триместре беременности у новорождённого можно наблюдать гипогликемию, адреналовые кризы. Описаны случаи мертворождения при приёме женщиной кортизола в течение всей беременности (на аутопсии атрофия коры надпочечников). Для профилактики болезни гиалиновых мембран назначают глюкокортикоиды незадолго до родов. Максимальный эффект достигается у детей, рождённых более чем через 24 часа и менее чем через 7 дней после начала лечения. Глюкокортикоиды снижают не только опасность развития респираторных заболеваний, но и некоторых других форм неонатальной патологии. Так, риск внутрижелудочковых гематом уменьшается вдвое после применения кортикостероидов.

Положительный эффект отмечают и в случае некротического энтероколита. Фитогормоны, в частности корень солодки, оказывают кортикостероидоподобное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие, их можно применять для предгравидарной подготовки во время беременности, позволяя снизить дозу назначаемых кортикостероидов.

Антигистаминные препараты. Гистамин играет важную роль в процессе развития плода. Он легко проходит плацентарный барьер, обеспечивает нормальные условия для имплантации и развития зародыша, так как способствует превращению клеток стромы эндометрия в децидуальную ткань. Влияя на проницаемость мембран, он регулирует процессы обмена между матерью и плодом, органогенез. Поэтому к назначению антигистаминных препаратов во время беременности следует относиться с особой осторожностью. В литературе есть данные о тератогенности антигистаминных препаратов. Меклизин и циклизин могут вызвать у плода стеноз привратника, синдактилии, атрезию анального отверстия, гипоплазию лёгких, мочевого пузыря, почек, гидроцефалию. Применение их в ранние сроки беременности вызывало резорбцию плода. Доказано, что частота аномалий составляет 5% (против 1,5% в популяции). Приём матерью дифенгидрамина незадолго до родов может привести к возникновению у ребёнка генерализованного тремора, диареи через несколько часов после рождения (проявление интоксикации димедролом).

Если мать длительно принимала димедрол, у новорождённого может возникнуть абстинентный синдром, проявляющийся беспокойством, повышенной возбудимостью, судорогами.

Антидиабетические средства. Вредное влияние на плод антидиабетических препаратов установить сложно, так как сам по себе сахарный диабет может приводить к аномалиям развития плода.

Инсулин (категория В) имеет большую молекулярную массу и почти не проникает через плацентарный барьер, поэтому оказывает минимальное влияние на плод. Во время беременности женщины, страдающие сахарным диабетом, должны применять инсулин. В последнее время появились сведения о возможной способности инсулина увеличивать вероятность пороков сердца у детей. Информация требует глубоких исследований.

При применении сульфаниламидных гипогликемических средств отмечают высокий уровень перинатальной смертности, при применении хлорпропамида (категория D) - 63%, толбутамида (категория D) - 23%. Отмечают нарушение процесса имплантации, резорбцию плода, остановку роста, в 6–13% случаев выявляют аномалии развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта, анэнцефалия). Применение данных препаратов во время беременности противопоказано. Также следует отказаться от глибенкламида, глипизида, метформина, репаглинида.

Добиться основной цели в решении актуальной проблемы «диабет и беременость» - нормогликемии - при уменьшении приёма инсулина и производных сульфаниламидов можно с помощью растительных препаратов (створок фасоли, листьев черники, измельчённого корня лопуха, резаной соломы овса, семян льна, листьев двудомной крапивы, листьев берёзы, корня одуванчика, травы зверобоя, листьев земляники, корня заманихи высокой, травы хвоща полевого, плодов шиповника, травы череды, корня девясила, цветов ромашки, листьев мяты перечной).

Сердечные гликозиды. Они легко проникают через плацентарный барьер. При их применении устанавливается одинаковая концентрация вещества в плазме матери и плода. Однако существует мнение, что плод обладает повышенной резистентностью к сердечным гликозидам. Некоторые авторы утверждают, что в I триместре беременности плод подвержен выраженному влиянию дигитоксина и дигоксина (категория В), что приводит к брадикардии.

Данных о тератогенном действии сердечных гликозидов не получено.

Антикоагулянты. В связи с тем что при беременности часто создаются условия для возникновения тромбозов, вопрос о применении антикоагулянтов актуален. Длительное время препаратом выбора во время беременности был гепарин натрия (категория В). В силу своей высокой молекулярной массы он почти не проходит плацентарный барьер и, следовательно, не оказывает непосредственного влияния на плод. Препарат можно применять при любом сроке беременности. Однако существуют определённые неудобства его использования: необходимость контроля времени свертывания крови при продолжительном введении, возможность возникновения тромбоцитопении. Поэтому некоторые авторы предлагают использовать низкодозированный гепарин, который лишён недостатков, свойственных гепарину.

В качестве профилактического средства во II и III триместре беременности возможно применение малых доз ацетилсалициловой кислоты.

Для профилактики тромботических осложнений рекомендуют экстракт черники. Он содержит более 15 различных антоцианозидов, которые улучшают функционирование клеточных мембран, предотвращают агрегацию кровяных телец, препятствуя образованию тромбов, разрушению коллагена, укрепляющего стенки кровеносных сосудов.

Экстракт черники обладает также антиоксидантными свойствами, что позволяет использовать оба этих эффекта при нарушениях тонуса сосудов и гипоксии.

Противоинфекционные средства. Большинство противоинфекционных средств отрицательно влияют на плод, поэтому лишь ограниченное их число используют при беременности. В случае с данной группой препаратов необходимо особенно тщательно учитывать соотношение пользы для матери и риска для плода.

Антибиотики. Наиболее безопасны для плода антибиотики группы пенициллинов (бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, амоксициллин) и группы цефалоспоринов (цефалексин, цефалотин, цефалоридин).

Бензилпенициллин (категория В) достаточно легко проникает через плаценту (25–75%). Из крови плода вещество быстро поступает в ткани. По данным экспериментальных исследований и клинических наблюдений, пенициллин безопасен для плода. Однако имеются экспериментальные исследования на животных, которые показали эмбриотоксическое действие при совместном применении пенициллина и сульфаниламидов (отмечены деформация конечностей, разрыв передней брюшной стенки, микрофтальмия, гидронефроз).

Особенность ампициллина (категория В) - его способность накапливаться в амниотической жидкости (на фоне снижения его концентрации в крови плода). Поэтому целесообразно терапевтическое применение ампициллина при хориоамнионите. Препарат не обладает ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием.

Цефалоспорины (категория В) различны по фармакологическим свойствам. Цефалотин и цефалоридин быстро проходят через плаценту (до 100%), цефалексин в меньшей степени (40%). Препараты можно использовать при лечении инфекции плода. Цефалоспорины могут приводить к гипопротромбинемии изза снижения обмена витамина К, что представляет опасность кровотечений.

Имипенем - bлактамный антибиотик. Широко используется, не обладает фетотоксическим и тератогенным действием.

Эритромицин (категория В) - макролид. Считается относительно безвредным антибиотиком. Имеет невысокую степень проникновения через плаценту (10–12%). Однако следует иметь в виду, что эритромицин способен накапливаться в печени плода, обладает гепатотоксичностью. Исключение составляет эритромицина эстолат (категория Х), который ввиду гепатотоксичности противопоказан при беременности.

Левомицетины медленно выводятся из организма плода, оказывают тератогенное, эмбриотоксическое действие. В экспериментах на животных под влиянием хлорамфеникола (левомицетина) отмечено появление анофтальмии, гидронефроза, а также снижение массы тела. Применение левомицетина во время беременности опасно изза возможности развития у плода «серого» синдрома, связанного с нарушением процесса глюкуронизации в печени.

Индекс проницаемости плаценты для тетрациклинов 25–70%. К ним относят тетрациклин (категория D), доксициклин (категория D) и другие. В экспериментах на животных отмечают накопление этих препаратов в костной ткани, закладках зубов. Наблюдают деформацию конечностей, снижение массы тела, гибель плода, гидронефроз.

Тетрациклины могут вызывать жировую дистрофию печени, нарушение синтеза белка. Поэтому применение тетрациклинов во время беременности противопоказано.

Аминогликозиды в различной степени способны проходить плацентарный барьер. Амикацин (категория С), стрептомицин (категория D) - 100%, канамицин (категория D) - 20–50%. Аминогликозиды обладают ототоксичностью, нефротоксичностью. Наиболее токсичен стрептомицин. Токсичность максимально проявляется при приёме препаратов с 12 по 20 неделю беременности. Аналогичными свойствами обладают и гентамицин (категория С), тобрамицин (категория С), сизомицин. Аминогликозиды противопоказаны во время беременности.

Противогрибковые препараты (нистатин, миконазол), применяемые местно у беременных, не оказывают эмбриофетотоксического действия. Однако системное применение препаратов не рекомендовано, поскольку последствия изучены мало.

Сульфаниламидные препараты преодолевают плацентарный барьер и проникают к плоду. Они способны вытеснять билирубин из связи с белком, усиливая желтуху, увеличивая опасность билирубиновой энцефалопатии. Наибольшую опасность для беременных представляют сульфаниламиды пролонгированного действия. Противопоказано применение во время беременности комбинированных препаратов, содержащих триметоприм (категория С), который нарушает синтез фолиевых и нуклеиновых кислот в тканях плода.

Также во время беременности противопоказаны фторхинолоны (категория С): офлоксацин, ципрофлоксацин.

Нитрофураны (категория В) переходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости в ограниченном количестве, однако они могут стать причиной гемолиза крови у плода вследствие влияния на глюкозо6фосфатдегидрогеназу. Не рекомендовано назначение нитрофуранов в I триместре, в конце беременности и в родах.

Метронидазол - антипротозойное средство. Легко преодолевает плацентарный барьер и проникает к плоду. В экспериментах на животных и в клинических наблюдениях не отмечено фетотоксического влияния препарата, поэтому полагают, что метронидазол безопасен. Однако есть данные о способности метронидазола угнетать ряд печёночных ферментов плода, также существуют сведения о тератогенной его активности. Препарат противопоказан в I триместре беременности.

Противотуберкулёзные средства вызывают значительные поражения плода. В случае применения в I триместре беременности гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид) возникают грубые аномалии развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, гипоспадия, заращение анального отверстия и другие). Эти препараты нейротоксичны и вызывают нейроплегию.

Противовирусные препараты. Среди противовирусных препаратов наиболее приемлемым считают ацикловир (категория С), однако его назначение требует строгих показаний. Чем ближе к сроку родов его назначают, тем меньших последствий можно ожидать. При ВИЧинфекции используют зидовудин (категория С) с 14 недели беременности.

Противорвотные средства. Лечение необходимо начинать с препаратов витамина B6 (категория А) (пиридоксин, пиридоксаль фосфат). В случае неэффективности применяют метоклопрамид, который относительно безопасен.

Доксиламин и хлорпромазин противопоказаны в последние недели беременности. Данные препараты могут стать причиной пороков развития плода.

Противосудорожные средства. Среди антиконвульсантов самый безопасный препарат - магния сульфат. Он не оказывает эмбриофетотоксического действия, служит препаратом выбора при лечении эклампсии. При эпилептических судорогах возможно применение карбамазепина, клоназепама, этосуксимида (категория С). Данные препараты обладают доказанным тератогенным эффектом, связанным с поражением нервной трубки плода, повышают опасность кровотечений у плода. Противопоказаны: вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, так как обладают выраженными тератогенными свойствами.

Седативные и снотворные средства. Наиболее приемлемы из этой группы буспирон и золпидем. Применение бензодиазепинов (диазепам, оксазепам, хлордиазепоксид) нежелательно, так как повышает риск развития пороков развития плода (расщепление твёрдого нёба, верхней губы, нарушение нервного развития). Использование бензодиазепинов может привести к лекарственной депрессии плода, новорождённого. Длительное применение высоких доз данных препаратов при доношенной беременности может повлечь возникновение лекарственной зависимости у плода. Барбитураты противопоказаны (см. «Противосудорожные средства»).

Седативным и снотворным эффектом обладают многие лекарственные растения, которые можно применять, в том числе с целью обезболивания родов. В сборы включают: листья мяты перечной, листья вахты трёхлистной, корень валерианы, соплодия хмеля, цветки ромашки, семена тмина, плоды фенхеля, траву пустырника. Рекомендовано назначение БАД (кавакава, масло примулы вечерней, экстракт гингко билоба, готу кола).

Антидепрессанты. Многие антидепрессанты считают тератогенами, включая амитриптилин (категория D), кломипрамин (категория С), имипрамин (категория D), нортриптилин (категория D). Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) противопоказаны при беременности. Относительно безопасным можно считать флуоксетин - ингибитор обратного захвата серотонина. Его можно применять в первом триместре беременности. Применяют новые антидепрессанты: сетралин (категория В), пароксетин (категория В). Пока нет данных о том, что они повышают риск врождённых пороков развития плода.

Практически любое лекарственное средство прямо или опосредованно через материнский организм оказывает влияние на развитие плода. Фармакологическое и тератогенное действие большинства лекарств на плод изучено недостаточно. Поэтому к ним необходимо относиться как к потенциально опасным.

В условиях нарастающей полипрагмазии (необоснованного назначения комбинаций лекарственных веществ) необходимо помнить, что даже вне беременности назначение 1–5 препаратов приводит к развитию нежелательных эффектов у 5% пациентов, при одновременном применении 15 медикаментов осложнения наблюдают у 54% больных.

Ситуация усугубляется во время беременности.

Клиницисты, которые назначают лекарственные средства беременным, должны следовать следующим рекомендациям:

· стараться избегать любых лекарств во время I триместра беременности;

· отдавать предпочтение монотерапии, используя препараты короткого действия;

· отдавать предпочтение местному лечению, если это возможно;

· использовать минимальные дозы наиболее безопасного препарата;

· использовать лекарственное средство, если польза от него превосходит возможный риск для плода;

Врач, назначая лекарства беременной, берёт на себя большую ответственность за жизнь, здоровье матери и её ребёнка.

Не вызывает сомнения тот факт, что различные лекарственные препараты могут оказывать негативное влияние на плод. Однако степень этого влияния весьма разнообразна и зависит от многих факторов, которые будут подробнее представлены далее. Даже широко используемые и разрешенные при беременности медикаментозные препараты могут вызвать различные осложнения у плода и новорожденного. При назначении какого-либо лечения во время беременности следует иметь в виду, что все лекарства назначаются только по показаниям. При этом необходимо выбирать лекарственные средства с доказанной переносимостью, отдавая предпочтение какому-то одному препарату, а не комбинированному лечению. Ни один лекарственный препарат не является абсолютно безопасным и безвредным. Чувствительность к отдельным препаратам может быть генетически предопределена. Применение медикаментов может способствовать таким осложнениям беременности, как: самопроизвольный выкидыш; преждевременные роды; мертворождение; врожденные аномалии; церебральный паралич; задержка умственного развития или поведенческие нарушения и пр. Лекарственные средства, не вызывающие органических поражений плода, могут способствовать развитию у него аллергических реакций. Кроме того, отрицательное влияние лекарственных препаратов может проявляться только после рождения ребенка или в более поздние сроки. Нередко сопутствующие заболевания при беременности оказывают вредное воздействие на плод, что требует применения различных лекарственных препаратов. Различные лекарства беременной назначают также с целью специфического лечебного воздействия на плод. В этих случаях, прежде всего, оценивают соотношение пользы и вреда от приема тех или иных лекарственных препаратов и назначают их только в том случае, если вероятность лечебного эффекта для матери перевешивает риск развития нежелательного влияния на плод. Обычно прописываются только те лекарственные средства, в отношение которых уже имеется опыт широкого их применения при беременности. Точный перечень безопасных лекарственных препаратов составить невозможно. Можно лишь предположить, что существуют более или менее безопасные лекарственные средства, но полностью их безвредность никогда не будет исключена.

Все лекарственные препараты условно можно разделить на пять следующих групп

• 1 группа. Лекарственные средства, которые при контролируемых испытаниях у беременных не показали возникновение риска для плода в первые и относительно которых отсутствуют данные о вредном влиянии на плод в поздние сроки беременности (большинство поливитаминных комплексов, хлорид калия, препараты железа, трийодтиронин).
• 2 группа. Препараты, при экспериментальном исследовании которых не выявлено тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (антибиотики пенициллинового ряда, гепарин, инсулин, аспирин, метронидазол).
• 3 группа. При испытаниях этих препаратов на животных выявлено их тератогенное или эмбриотоксическое действие. Контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, антидепрессанты, противопаркинсонические препараты). Эти препараты следует назначать лишь в том случае, когда потенциальная эффективность выше потенциального риска.
• 4 группа. Применение препаратов этой группы связано с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие (противосудорожные препараты, доксициклин, канамицин, диклофенак).
• 5 группа. Доказано тератогенное действие препаратов этой группы, прием их противопоказан во время беременности, а также при планировании беременности (изотретионин, карбамазепин, стрептомицин).

Беременным женщинам целесообразно воздержаться от приема любых лекарственных средств в первом триместре беременности за исключением случаев, когда препараты специально назначает врач, и избегать любых лекарственных средств, кроме препаратов, соответствующих первой группе из вышеперечисленных.

В тех случаях, когда применяли какие-либо лекарственные препараты накануне зачатия или в самые ранние сроки беременности, то, прежде всего, следует идентифицировать препарат с точки зрения его возможного повреждающего действия. Если, например, это вероятный тератоген, следует попытаться определить отношение между временем его воздействия и вероятным временем зачатия. Если воздействие известным тератогеном происходило в первые , тогда необходимо дальнейшее исследование, чтобы уточнить риск возможных отклонений в развитии плода. Для этого с целесообразно определять в крови уровень свободной?-субъединицы ХГЧ, с выполнить PAPP-A тест, определить толщину воротникового пространства (NT) с помощью УЗИ в . В приведенной ниже таблице указаны препараты, которых следует избегать на ранних сроках беременности вследствие их повреждающего воздействия на плод.

Лекарства, которые нельзя применять на ранних сроках беременности

Применение антикоагулянтов в первом триместре беременности ассоциируется с неблагоприятным исходом беременности в 35% случаев и опасно по развитию скелетных аномалий у плода (особенно на внутриутробного развития). Применение препаратов половых стероидных гормонов связано с повышением риска мертворождаемости, рождения плодов с патологией сердечно-сосудистой системы (тетрада Фалло, транспозиция сосудов), гипоспадией и развитием нейробластомы у детей в подростковом периоде. Применение оральных контрацептивов на ранних сроках беременности увеличивает риск хромосомных аномалий и риск рождения детей с синдромом Дауна в 2,8 раз. В 1,2 раза увеличивается риск развития нейробластомы у детей, особенно у лиц мужского пола. Может иметь место небольшое увеличение риска самопроизвольных абортов при беременностях, возникающих на фоне продолжающегося приема оральных контрацептивов.

Применение витамина А в критические периоды развития органов и систем может приводить к формированию множественных пороков развития у плода. Ни один из транквилизаторов или снотворных препаратов не является полностью безопасным. Поэтому от их применения, особенно в , следует отказаться. Во второй половине беременности применяемые средства, как правило, уже не вызывают больших анатомических дефектов. Некоторые лекарственные средства, не являясь тератогенными, тем не менее, могут оказывать побочное действие на плод при приеме в . В последние недели беременности или во время родов лекарственные средства влияют в основном на функции отдельных органов или ферментных систем новорожденного и в меньшей степени воздействуют на плод. При использовании в высоких дозах на последних неделях беременности ацетилсалициловая кислота может вызывать желтуху у плода. Кроме того, при приеме в последнюю неделю перед родоразрешением ацетилсалициловая кислота может вызывать нарушение свертывающей системы крови во время родов у матери и провоцировать кровотечения у новорожденного. Аминогликозидные антибиотики могут быть применены во время беременности только по абсолютным показаниям, так как оказывают повреждающее действие на слуховой аппарат и почки плода. Тетрациклины могут быть причиной гепатоцеллюлярного некроза у матери и нарушения развития костей и зубов у плода. Левомицетин (хлорамфеникол) может вызвать периферический сосудистый коллапс у младенца, если его назначают в неадекватных дозах. Синдром седых волос, наблюдаемый у новорожденных вследствие лечения матери хлорамфениколом, обуславливает относительное противопоказание для применения этого препарата в поздние сроки беременности. Большинство сульфаниламидов следует полностью избегать во время . Назначаемые внутрь антикоагулянты во второй половине беременности могут также вызывать микроцефалию и кровотечения. Гепарин не проникает через плаценту и относительно безопасен, хотя иногда вызывает обратимый остеопороз и часто деминерализацию костей. Тиазидные диуретики (мочегонные препараты) могут вызывать тромбоцитопению у новорожденных, вероятно, вследствие прямого токсического действия на костный мозг, и их следует избегать в поздние сроки беременности. В таблице представлены препараты, которые не следует применять во второй половине беременности или в некоторых случаях использовать с большой осторожностью.

При назначении и выборе медикаментозного лечения во время беременности следует принимать во внимание не только ее положительные стороны, но и риск для матери и плода.

Определенные препараты могут быть использованы во время беременности. При назначении фолиевой кислоты в объеме 400 мкг в первом триместре отмечается снижение риска развития дефектов нервной трубки у плода. Обычная ежедневная доза фолиевой кислоты для предотвращения анемии у беременных составляет 500 мкг. Применение мультивитаминных препаратов в течение 3-х месяцев до беременности значительно снижает риск рождения детей с патологией сердца, сосудов и нервной системы (Матерна, Элевит, Витрум-пренатал, Гендевит). Однако тератогенный эффект может наблюдаться не только при недостатке, но и при избыточном содержании витаминов в организме. Так, избыток витамина С может приводить к возникновению хромосомных нарушений. Большие дозы витамина Д могут способствовать выведению кальция из костей скелета плода и снижению выработки гормона паращитовидных желез. Поэтому при отсутствии каких-либо заболеваний и осложнений при беременности четко сбалансированное питание матери является вполне достаточным для нормального ее течения, правильного развития и роста плода, и необходимость в назначении поливитаминных комплексов, особенно в гестации, отпадает. Более полезно употреблять в пищу продукты, богатые витаминами и микроэлементами, в соответствии с возросшими потребностями организма.

Для профилактики и лечения анемии у беременных обычно используют препараты, содержащие железо и фолиевую кислоту (Фенюльс, Сорбифер Дурулес, Феррум Лек, Мальтофер, Ферро-фольгамма). Основным требованием к таким препаратам является обеспечение минимальной ежедневной дозы железа и фолиевой кислоты (500 мкг). Современные гормональные гестагенные препараты (Дюфастон, Утрожестан) не обладают андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывают вирилизирующего действия на плод. Назначение глюкокортикоидной терапии (метипред, дексаметазон, преднизолон) без указаний на наличие у женщины аутоиммунных заболеваний соединительной ткани или не оправдано из-за высокого риска подавления функции надпочечников плода, развития остеопороза и генерализации инфекции. Спазмолитические средства (Но-шпа, папаверин) применяются в . Препараты магния - Магне В6, Магнерот могут применяться длительно до ликвидации угрозы прерывания и в течение всей беременности для восполнения дефицита магния. Их следует с осторожностью принимать при артериальной гипотензии - миметики (Партусистен, Гинипрал, Сальгим) проникают к плоду и способствуют увеличению уровня глюкозы, вызывают тахикардию. При длительном их применении новорожденные имеют проявления, сходные с диабетической фетопатией. Наиболее безопасными противорвотными препаратами являются Церукал, Реглан. Однако в связи с тем, что тошнота и рвота чаще возникают в ранние сроки беременности, важно ограничить применение этих противорвотных препаратов до минимума.

Применение антигистаминных препаратов (Супрастин, Пипольфен, Циметидин, Ранитидин, Тавегил) в первом триместре беременности, как правило, не связано с увеличением риска развития врожденных пороков у плода. Антациды (Альмагель, Маалокс), применяемые во II и III триместрах беременности, также не оказывают отрицательного влияния на плод. Относительно безопасными для плода слабительными средствами являются Бисакодил, листья сенны. Однако частое и систематическое применение этих препаратов не рекомендуется.

Применение антибиотиков во время беременности должно быть регламентировано строгими медицинскими показаниями и осуществляться под наблюдением врача. Относительно безопасны и для матери и для плода являются: пенициллин, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины (Цефазолин, Цефотаксим, Супракс), аугментин, вильпрофен, эритромицин. Начина со могут быть использованы противомикробные средства для местного лечения: тержинан, Клион-Д, мирамистин, пливосепт, клотримазол. Препараты рекомбинантных интерферонов (КИПферон, Виферон) рекомендуется применять не ранее чем со . В ряде случаев возникает необходимость коррекции гипертиреоза у матери. При этом возможно назначение низких доз карбимазола, метимазола или пропилтиоурацила. Однако такое лечение может сопровождаться риском гипотиреоза и подагры у плода (10%). При гипотиреозе назначают левотироксин, калия йодид. При наличии инсулинозависимого сахарного диабета беременным назначают инсулин после консультации со специалистом и под контролем уровня сахара в крови. Гепарин и низкомолекулярные гепарины (Фраксипарин) не проходят через плаценту и не оказывают неблагоприятного воздействия на плод. Длительное (более 6 месяцев) применение гепарина в терапевтических дозах при беременности предрасполагает к обратимому остеопорозу и переломам. Фраксипарин имеет ряд преимуществ: отсутствие геморрагических осложнений у матери и новорожденных и клинических признаков остеопороза. не относят к потенциально тератогенным для плода человека, однако не исключен фетотоксичекий эффект диуретиков различных химических групп. При длительном применении беременными больших доз тиазидов у новорожденных могут развиваться гипонатриемия и тромбоцитопатия. Под влиянием этакриновой кислоты отмечается ослабление и потеря слуха у новорожденного. Фуросемид не оказывает отрицательного действия на плод. Препараты, снижающие артериальное давление (гипотензивные препараты) могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод, повышая его восприимчивость к воздействию гипоксии. У новорожденных от матерей, принимавших антигипертензивные препараты, артериальное давление в течение определенного времени несколько ниже, чем у здоровых детей.

Лечение бронхиальной астмы с использованием β - адренергических препаратов (Cальбутамол) при беременности не противопоказано. Побочные эффекты препаратов, используемых в настоящее время при острой астме (включая стероиды и кромолин натрия), не доказаны. В тех случаях, когда беременность наступила после стимуляции овуляции кломифеном, повышается риск возникновения хромосомных аномалий у плода. При использовании антиаллергических препаратов нередко отмечается развитие аномалий сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата у плода.

Особую актуальность в современных условиях приобретает проблема влияния ЛС как в терапевтических, так и в токсических концентрациях на плод человека. Назначение лекарств беременным женщинам требует большой осторожности, так как ЛС могут проникать через плацентарный барьер, появляться в крови плода и оказывать на него отрицательные влияния.

К таким влияниям относятся:

Эмбриотоксическое действие.

Тератогенное действие.

Фетотоксическое действие.

Эмбриотоксическое действие - повреждение неимплантированной бластоцисты, приводящее в большинстве случаев к ее гибели. Этот эффект могут вызвать барбитураты, салицилаты, атиметаболиты, сульфаниламиды, никотин и некоторые другие вещества.

Тератогенный эффект возникает преимущественно в результате приема ЛС с 3-й по 10-ю неделю беременности (І триместр). В этот период происходит гисто- и органогенез. Тератогенный эффект заключается в нарушении дифференцировки тканей плода, из-за чего может родиться ребенок с пороками развития конечностей, головы, внутренних органов. В зависимости от особенностей порока ребенок может оказаться нежизнеспособным и погибнуть вскоре после рождения, а может остаться инвалидом на всю жизнь.

Примером тератогенного действия может служить недоразвитие конечностей (фокомелия) вследствие применения талидомида. Применение андрогенов при беременности ведет к маскулинизации плода женского пола. Использование больших доз тетрациклинов сопровождается накоплением препарата в костях плода и нарушением их развития.

Фетотоксический эффект - это результат реакции созревающего или уже зрелого плода на лекарственные средства, что может вызывать изменение жизненно важных функций. Например, индометацин и некоторые другие НПВС вызывают закрытие или сужение артериального протока. Аминогликозидные антибиотики вызывают ототоксичность. Антикоагулянты могут провоцировать кровотечения у новорожденного. Применение антитиреоидных средств сопровождается развитием зоба. Перечисленные токсичные реакции могут быть причиной тяжелой патологии плода и новорожденного и повышения перинатальной смертности детей.

Явления, развивающиеся при повторном введении лс

В клинических условиях существует не много случаев, когда ЛС применяются однократно. Это встречается при оказании неотложной помощи. Чаще всего ЛС назначают повторно. При этом могут наблюдаться нижеприведенные типы реакций.

Кумуляция - это накопление вещества в организме (материальная кумуляция ) или его эффектов (функциональная кумуляция ). Вероятность материальной кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактивируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают барбитураты, сердечные гликозиды и др. При функциональной кумуляции нарастание лечебного эффекта, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.

Толерантность (привыкание) - это постепенное ослабление (до полной утраты) лечебного действия препарата при длительном приеме. Толерантность может иметь разные причины и обычно развивается параллельно ко всем представителям данной фармакологической группы. Она может быть следствием следующих реакций:

увеличение или уменьшение количества рецепторов;

усиления функционирования гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный лекарством сдвиг (например, повышение сниженного сосудорасширяющим препаратом АД у гипертоника в результате задержки жидкости, усиления сердечных сокращений, включения других механизмов повышения сосудистого тонуса);

ускоренной инактивации препарата в результате индукции им или другим химическим фактором микросомальных ферментов.

Развитие привыкания по первым двум путям может быть преодолено за счет комбинирования лекарственных средств с разными механизмами действия, но с одинаковым конечным результатом. Третий вариант привыкания требует перехода на препараты другой химической группы с иными способами биотрансформации.

Попытки преодолеть привыкание простым увеличением дозировки того же самого препарата малорезультативны и чреваты развитием осложнений лекарственной терапии.

Тахифилаксия - вариант быстрой толерантности, когда привыкание происходит быстро, в течение нескольких часов или дней. Например, к эфедрину толерантность развивается уже на второе введение препарата.

Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приема ЛС в следующих случаях:

после прекращения обычной патогенетической фармакотерапии (например, обострение ИБС - нитраты, β-адреноблокаторы);

при отмене ЛС, способных вызвать синдром абстиненции (наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы);

при завершении терапии ЛС, аналоги которых вырабатываются в организме (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны); прием данных препаратов может приводить к подавлению выработки эндогенных гормонов, что и сопровождается лекарственной зависимостью.

Предупредить синдром отмены можно лишь постепенным прекращением приема препарата.

Синдром «рикошета» (феномен отдачи)- представляет собой некоторую разновидность синдрома отмены. Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем.

Лучшим способом профилактики также является постепенная отмена препарата.

Лекарственная зависимость (см. тему «Побочные эффекты лекарственных веществ»).

Влияние лекарственных препаратов на плод и новорождённого

(реферат).

1.Механизмы действия лекарственных веществ на плод

и новорождённого 3

2. Лекарства и плод 6

3. Лекарства и вскармливание грудным молоком 12

4. Список используемых источников 17

1.Механизмы действия лекарственных веществ на плод и новорождённого

К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что многие лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плод и новорождённого. Соотношение степени риска с потенциальной пользой от назначения препаратов является основной проблемой фармакотерапии при беременности.

Большинство препаратов проникают к плоду достаточно быстро. В конце гестационного периода у плода начинают функционировать основные биологические системы, и лекарственное средство может вызвать свойственный ему фармакологический эффект. Различают три патологических варианта действия лекарственных средств на плод:

1.эмбриотксическое;

2.тератогенное;

3.фетотоксическое.

Эмбриотоксическое действие заключается в отрицательном влиянии вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Чаще всего результатом является формирование грубых пороков развития, что приводит к прерыванию беременности. И.И. Иванов и О.С. Севостьянова отмечают, что тератогенное (teratos – урод) действие препаратов представляют наибольшую опасность, так как приводят к развитию врождённых аномалий у плода. Фетотоксическое действие проявляется в закрытии естественных отверстий плода, развитии гидрогенеза, гидроцефалии и специфических повреждений органов.

Установлено, что при беременности существует ряд особенностей обмена, касающихся как матери, так и плода и способных влиять на фармакокинетику препаратов. Для беременных характерна “физиологическая гиперволемия”, достигающая максимума в 29-32 недели. Концентрация препаратов в единице объёма уменьшается, и снижается полезный эффект, а увеличение дозы принимаемых препаратов повышает риск возникновения патологий плода. Г.Ф. Султанова, а также О.И. Карпов и А.А. Зайцев указывают, что во время беременности происходит замедление всасываемости препаратов. Из-за снижения моторики кишечника наблюдается сокращение биодоступности веществ, инактивируемых в желудочно-кишечном тракте. В это же время увеличивается адсорбция лекарственных веществ, вводимых путём ингаляции, из-за изменения у беременных объёма вдыхаемого воздуха и лёгочного кровотока. Повышение образования печёночных микросомальных ферментов (гидролаз) приводит к ускорению метаболизма ксенобиотиков. Выведение лекарственных веществ во время беременности увеличивается в связи с повышением почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, а вначале родов все показатели деятельности почек матери снижаются, уменьшается обратный трансплацентарный ток веществ, что ведёт к их накоплению в теле ребёнка.

1.простая диффузия;

2.облегчённая диффузия;

3.активный транспорт;

4.поступление через поры мембраны;

5.пиноцитоз.

Простая диффузия - наиболее общий путь переноса препаратов, протекающий без затраты энергии. Она зависит от градиента концентрации вещества в крови беременной и плода, площади поверхности переноса, толщины мембраны, а также физико-химических характеристик препаратов (молекулярной массы, растворимости в липидах, степени ионизации). Активный транспорт осуществляется с затратой энергии, не зависит от градиента концентрации и подчиняется законам конкурентного ингибирования. С.И. Игнатов установил, что таким способом через плаценту проникает фторурацил. Диаплацентарный пассаж препаратов осуществляется через поры в хориальной мембране. Их диаметр равен 1нм, что соответствует диаметру пор в кишечном тракте и гематоэнцефалическом барьере. Пиноцетоз - один из возможных путей переноса лекарственных препаратов преимущественно белковой структуры, поглощение микроворсинками синцития капелек материнской плазмы вместе с содержащимися в них веществами.

2. Лекарства и плод

Существует очень много препаратов, которые потенциально опасны с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться при наличии определенных благоприятствующих факторов. Лекарства могут оказывать влияние на плод на всех сроках беременности, но больше всего достоверных данных получено при изучении их действия в период органогенеза (18-55 дней) и период роста и развития плода (свыше 56 дней). В этой связи важно при назначении лекарства женщинам детородного периода очень серьезно отнестись к оценке соотношения пользы и риска назначаемого аппарата в период беременности. Не менее важным является также исключение беременности при назначении аппаратов с тератогенными свойствами.

Основываясь на данных, полученных на людях или животных, лекарственные средства в настоящее время классифицируются по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия) на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности), как указывает О.С. Севостьянова. Выделяют также категорию Х, куда входят препараты, абсолютно противопоказанные беременным женщинам. В.А. Таболин и А.Д. Царегородцева утверждают, что препараты категории Х не обладают достаточным терапевтическим эффектом, и риск их применения превышает пользу.

А- лекарства, которые были приняты большим количеством беременных и женщинами детородного возраста без каких- либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

В- лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных и женщин детородного возраста без каких- либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

С- лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенные или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызвать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорожденного, но не вызывающее развитие врожденных аномалий. Контрольные исследования на людях не проводились.

D - лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода.

Х – лекарства с высоким риском врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия у животных и у человека. Бр. Братанов и И.В. Маркова к этой группе относят следующие препараты:

- андрогены представляют большую опасность из-за возникновения гермафродитизма у плодов женского пола, также не исключена возможность возникновения врожденных аномалий (укорочение конечностей, аномалии трахей, пищевода, деффекты сердечно-сосудистой системы);

- диэтилстилбестрол вызывает серьёзные изменения. У девушек, матери которых принимали данный препарат во время беременности, появляются видоизменения матки и влагалища. Наиболее часто эти изменения возникали при приёме препарата матерью с восьмой по шестнадцатую недели беременности. Действие данного вещества проявляется в негативном влиянии и на плод мужского пола, а именно в расширении протоков, гипотрофии стенки и метаплазии эпителия предстательной железы. Также были обнаружены кисты придатков яичек.

-эрготамин ( относится к группе препаратов спорыньи) увеличивает риск возникновения спонтанных абортов и симптомов раздражения ЦНС, как было указано Н.П. Шабаловым.

- прогестины могут вызвать псевдогермафродитизм у девочек, преждевременное половое созревание у мальчиков, а также пояснично-крестцовое сращение у плодов обоих полов.

- хинин приводит к выраженным изменениям в ЦНС (недоразвитие больших полушарий головного мозга, мозжечка, четверохолмия и др.), формированию врождённой глаукомы, аномалий мочеполовой системы, смерти плода.

Если принятия лекарства в период беременности избежать не удастся, то следует чётко представлять последствия лечения различными препаратами.

О.С. Севостьянова отмечает, что наиболее частые проявления раннего токсикоза беременных - тошнота и рвота, которые встречаются у 80% беременных в первом триместре и иногда сохраняются во втором и третьем, - не всегда требуют медикаментозного вмешательства. Ею же рекомендуются в первую очередь диетические мероприятия. При необходимости назначают пиридоксин (10 мг) и дицикломин (10мг) 2-3 раза в сутки внутрь. При иотсутствии эффекта применяют препараты фенотиазиного ряда (аминазин, прометазин, меклозин), однако они могут вызвать формирование пороков развития плода.

По данным В.А. Таболина миотропные гипотензивные стредства (диабазол, сульфат магния) отрицательного влияния на плод, как правило, не оказывают, за исключением сульфата магния, который может накапливаться у плода, вызывая угнетение ЦНС.

Резерпин, раунатин вызывают задержку развития плода. Попадая в организм плода, резерпин использует для своего метаболизма МАО, что приводит к задержке инактивации гистамина (также окисляющегося МАО) и появлению ринореи, бронхореи.

Антагонист а-адренорецепторов метилдопа (допегит, альдомет) действует на рецепторы ЦНС. Плод также способен аккумулировать препарат, что может сопровождаться снижением возбудимости ЦНС. И.В. Маркова считает опасными осложнениями аутоиммунную гемолитическую анемию, поражение печени (при длительном применении).

b-Адреноблокаторы вызывают снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Снимая тормозящее влияние адреномиметиков на мускулатуру матки, они могут привести к преждевременным родам и выкидышам. Применение этих препаратов чревато задержкой развития плода, как отмечают А.П. Кирющенков и М.Л. Тараховский.

Антагонисты кальция противопоказаны во время беременности из-за опасности резкого нарушения сердечной деятельности.

Приём ацетилсалициловой кислоты в ранние сроки беременности может оказать вредное действие на плод. Побочные действия салицилатов:

Эмбриотоксическое действие, резорбция плода;

Тератогенное действие, проявляющееся после рождения сердечно-сосудистыми аномалиями, диафрагмальными грыжами;

Влияние на скорость роста плода, ведущее к врождённой гипотрофии.

Антигистаминные препараты также обладают тератогенным действием. В эксперименте меклизин и циклизин вызывали у плода развитие синдактилии, артезии анального отверстия, гипоплазии лёгких, мочевого пузыря, почек, гидроцефалии, резорбцию плода в ранние сроки беременности. По результатам исследований Ф.И. Комарова, Б.Ф. Коровкина, В.В. Меньшикова частота аномалий составляла 5% против 1,5-1, 6% в контроле. Гистамин быстро проходит через плацентарный барьер, обеспечивает нормальные условия для имплантации и развития зародыша, способствуя превращению клеток стромы эндометрия в децидуальную ткань, регулирует обменные процессы. Антигистаминные препараты могут нарушить эти процессы. Приём матерью димедрола перед родами может вызвать у ребёнка тремор и понос через несколько дней после рождения, как указывается в краткой медицинской энциклопедии.

Из антикоагулянтов в период беременности без опасения можно применять только гепарин.

Из противоинфекционных средств особенно легко к плоду проникают сульфаниламидные препараты (87% дозы), затем ампициллин, карбенциллин, фурадонин, гентамицин, стрептомицин, тетрациклин (50%) (Мацура С.,1997).Попавшие к плоду противоинфекционные средства могут выводиться его почками в околоплодную жидкость, из которой вновь попадают к плоду, чем поддерживается их концентрация в его крови и тканях. Н.П. Шабалов и И.В. Маркова установили, что наиболее безопасными для плода являются пенициллин, ампициллин, цефалоспорины. Пенициллин легко проходит через плаценту и быстро проникает в органы и ткани плода. Проходимость плаценты для него в конце беременности выше, чем в начале. Это даёт возможность использовать пенициллин для лечения внутриутробных инфекций плода. В случае применения ампициллина в конце беременности может усилиться желтуха у новорождённого. Тетрациклины образуют комплексные соединения с кальцием, накапливаются в костной ткани, закладках зубов, нарушая их развитие. Кроме того они вызывают жировой гепатоз, нарушают синтез белка. Аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицин) могут нарушать функцию слухового и вестибулярного нервов у плода, приводя к снижению слуха. Эритромицин из-за накопления в печени плода может увеличить риск гипербилирубинемий.

Из синтетических противоинфекционных средств беременным противопоказаны сульфаниламидные препараты, так как велика опасность возникновения и у плода, и у новорождённого гипербилирубинемии с последующей билирубиновой энцефалопатией. Совершенно противопоказан бисептол и другие препараты с триметопримом, который нарушает использование фолиевой кислоты, тормозя образование тетрагидрофолиевой кислоты, а следовательно, синтез нуклеиновых кислот и белков в развивающихся тканях.

Нитрофурановые препараты (фурадонин, ффурагин, фуразолидон) легко проходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости. Могут вызвать гемолиз у плода. В.А. Таболин сделал вывод, что применение их в конце беременности нежелательно.

3. Лекарства и вскармливание грудным молоком

О.И. Карпов, А.А. зайцев установили, что влияние лекарств на плод возможно и при попадании лекарства ребёнку с грудным молоком во время кормления. Многие лекарственные средства в той или иной степени проникают в молоко матери. Поэтому, без назначения врача ни в коем случае принимать лекарственные препараты кормящим не стоит! Особенно это касается антибиотиков и сульфаниламидов, поскольку они способны, проникая в молоко, оказывать неблагоприятное воздействие на организм ребёнка: могут пострадать печень и почки, может нарушиться баланс микрофлоры кишечника и процесс полового развития.

Попадание лекарств в молоко зависит от ряда факторов (Gardner d.,1987): способствуют попаданию в молоко высокие дозы вещества, частое его введение, особенно парентеральное; ограничивают – быстрая элиминация вещества из организма матери, связывание его с белками плазмы крови.

Обнаружено, что в молоко может попасть вещество только в свободном состоянии, не связанном с белками плазмы. В подавляющем большинстве случаев проникновение осуществляется путём пассивной диффузии. Способностью к такому проникновению обладают только неионизированные, малополярные молекулы, характеризующиеся хорошей растворимостью в липидах.

А.П. Викторов, А.П. Рыбак отмечают, что активно секретируются молочной железой в молоко только небольшое количество лекарственных веществ, например литий, амидопирин. В молоке обнаруживают и метаболиты сибазона, левомицетина, изониазида, большинство из них, видимо, проникают в него из плазмы крови, но некоторые могут образовываться и непосредственно в железе. Ионизированные молекулы и/или маленькие молекулы с молекулярной массой меньше 200 могут проникать через заполненные водой поры в базальной мембране. Неионизированная фракция веществ, не связанных с белками молока, может реабсорбироваться обратно в кровь (сульфаниламидные препараты).

Концентрация большинства минеральных веществ в молоке мало изменяется при дополнительном, помимо пищи, назначении их женщине. Это относится и к железу, фтору. Литий – важное исключение.

Не всегда всё вещество, попавшее в желудочно-кишечный тракт к ребёнку, всасывается. Имеют значение и физико-химические свойства вещества, и функциональное состояние кишечника. Поэтому некоторые препараты, содержащиеся в молоке в высокой концентрации, например аминогликозидные антибиотики, мало всасываются (при нормальном состоянии слизистой оболочки; при её воспалении они могут всосаться). Напротив, даже небольшие количества некоторых веществ в молоке, попав к ребёнку, могут вызвать у него нежелательные эффекты, нередко очень опасные.

Противопоказанными кормящим женщинам считают следующие препараты: левомицетин, тетрациклины, метронидазол, налидиксовая кислота, йод, резерпин, препараты лития. Нежелательно назначение кормящим женщинам: бромидов (у ребёнка могут быть сыпи, слабость), фенилина (геморрагии), мепротана (угнетение ЦНС, снижение тонуса скелетных мышц), алкалоидов спорыньи – эрготамина (рвота, диарея, судороги), бутамида, хлорпропамида (гипогликемия, желтуха, олигурия), амантадина (задержка мочи, рвота, сыпи).

Остальные вещества следует назначать с осторожностью, контролировать появление осложнений, предупредив о них мать, и при первых признаках их возникновения немедленно отменить препарат. Иначе, при повторном попадании вещества к ребёнку, может произойти его кумуляция и развиться тяжёлое осложнение.

Всё же ряд лекарств допустимо назначать кормящей женщине, так как они либо мало проникают в молоко, либо плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта ребёнка, либо вызывают у него незначительные эффекты.

Лекарственные средства, которые можно назначать кормящей женщине: пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, олеандомицин, линкомицин, фурадонин, салбутамол, фенотерол, орципреналин, дикумарин, гепарин, дигоксин, строфантин, анаприлин, октадин, инсулин, кофеин, витамины, диуретики, антикальциевые препараты.

В.А. Шилейко указывает, что лекарственные средства оказывают влияние не только на организм ребёнка, но и на секрецию молока. Секреция молока регулируется гормоном гипофиза – пролактином, образование которого находится под влиянием нейросекреторных структур гипоталамуса. Последние продуцируют специальные гормоны, тормозящие или стимулирующие освобождение пролактина. На синтез и освобождение гипоталамических гормонов с помощью нейромедиаторов влияют другие отделы ЦНС, а также трофика и кровоснабжение молочной железы. В результате действия каких-либо препаратов на центральные структуры, трофику и кровоток железы могут наблюдаться различные изменения в секреции молока, например гипогалактии (уменьшение количества секрета).

Гипогалактии бывают ранние (в первые 2 недели после родов) и поздние, первичные и вторичные (развивающиеся на фоне какого-либо заболевания). В лечении гипогалактий очень важно соблюдение матерью правильного режима дня, включающего рациональное питание. Поздние токсикозы беременных (нефропатия, эклампсия) и осложнения при родах могут также вести к задержке появления молока и снижению его количества. Тяжело протекающие токсикозы у большинства женщин ведут к развитию гипогалактии. Анемии, как постгеморрагические, так и зарегистрированные в течение всей беременности, часто обусловливают снижение количества вырабатываемого молока. Метилэргометрин, применяемый с целью профилактики кровотечений в раннем послеродовом периоде, нередко приводит к развитию гипогалактии.

Медикаментозные средства, усиливающие секрецию молока: лактин, пролактин, окситоцин, маммофизин, никотиновая кислота, аскорбиновая кислота, витамин А, тиамин, пиридоксин, глутаминовая кислота, пирроксан, метилдофа, метоклопромид, теофиллин.

Вещества, угнетающие секрецию молока: эстрогены, прогестерон, оральные контрацептивные средства, леводопа, бромокриптин, эргокриптин, фуросемид, адренолин, норадреналин, эфедрин, пиридоксин.

В медицине часто встречаются явления, которые нельзя считать однозначными во всех случаях. Так и с выделением лекарств с молоком. Установлено, что слишком большое число различных факторов влияют и на выведение лекарства с молоком, и на всасывание его из кишечника ребёнка, и на реакцию ребёнка на вещество.

Исходя из всего выше сказанного, надо сделать следующие выводы. Лекарства кормящей женщине можно назначать лишь в случае действительной в них необходимости. При выборе препарата следует учитывать возможность их отрицательного влияния на ребёнка. Не назначать лекарства, противопоказанные кормящей женщине. Если врач вынужден по каким-либо соображениям назначить такие вещества, то ребёнка необходимо перевести на донорское молоко или на искусственное вскармливание.

4. Список используемых источников

1. Берёзов Т.Т., Коровкин Б.Ф.. Биохимия.-М.: Медицина,1990.

2. Бойтлер Э. Нарушение метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия.- М.: Медицина,1981.

3. Клиническая педиатрия /Под ред. Бр. Братанова. – София: Медицина и физкультура,1983.Т.1.

4. Клиническая педиатрия / А. Анадолийска, А. Ангелов, В. Антонова и др. / Под ред. Бр. Братанова. – 2-е изд. – София: Медицина и физкультура,1987.Т.1.

5. Брязгунов И.П. Желтуха, связанная с грудным вскармливанием // Вопросы охраны материнства. 1989. №3. С. 54-58.

6. Викторов А.П., Рыбак А.Т. Экскреция лекарств при лактации. – Киев: Здоровье,1989.

7. Гользанд И.В. Заболевания печени и желчного пузыря у детей. – Л.: Медицина, Ленинградское отделение,1975. – 198 с.

8. Неонатология / Под ред. Т. Л. Гомеллы, М.Д. Каннигам. Пер. с англ. – М.: Медицина, 1995. – 636 с.

9. Грищенко И.И. Гипогалактия. – Киев. 1957. – С. 161-165.

10. Ермолаев М.В. Биохимия. – М.: Медицина, 1983.

11. Введение в клиническую биохимию / Под ред. И.И. Иванова – Л.: Медицина, Ленинградское отделение, 1969.

12. Игнатов С.И. Фармакотерапия. (Руководство для врачей-педиатров) – 3-е изд. – М.: Медгиз, 1960.

13. Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарств при беременности и лактации. Справ. руков-во. – С.-Петербург: Из-во БХВ, 1998. - 352 с.

14. Кирюценков М.В., Тараховский И.С. Влияние лекарственных средств на плод. – М.: Медицина, 1983. – 278 с.

15. Климанов В.В., Садыков Ф.Г. Клиническая патофизиология детского возраста: диагностика патологических состояний у детей с позиции патологической физиологии. – СПб.: Сотис: Лань, 1997. – 153 с.